Les héros des "Frères Sisters" sont Charly et Elie, des tueurs professionnels qui évoluent dans un monde sauvage et hostile. Le cadet Charlie, joué par Joaquin Phoenix est accro à son métier, alors qu'Elie, alias John C. Reilly n'aspire qu'à une vie banale. Entre ces deux frères, il existe un lien fou. Ces deux vieux cow boys sont usés mais ce sont des ados dans leur tête. Le film est dédié au frère aîné de Jacques Audiard, disparu à l'âge de 25 ans.